1. Diabetes Mellitus e Disfunção Endotelial

O estado diabético é tipificado por uma tendência aumentada ao estresse oxidativo e altos níveis de lipoproteínas oxidadas, especialmente as chamadas lipoproteínas de densidade baixa e densa. Os altos níveis de ácidos graxos e hiperglicemia também demonstraram induzir um nível aumentado de oxidação de fosfolipídios e proteínas. Nos seres humanos, está associado a uma tendência protrombótica, bem como ao aumento da agregação plaquetária, com o fator de necrose tumoral implicado como um elo entre a resistência à insulina, diabetes e disfunção endotelial (Calles-Escandon e Cipolla 2001).

2. Hipertensão e Disfunção Endotelial

A hipertensão é definida como a presença de pressão arterial sistêmica ou diastólica elevada acima de um certo limiar, enquanto a hipertensão sustentada é definida como Pressão Arterial sistólica (pressão máxima)maior que 140 mmHg em ambiente médico e PA sistólica ambulatorial diurna maior que 135 mmHg e/ou diastólica (pressão mínima) em ambiente médico PA maior que 90 mm Hg e diástole ambulatorial durante o dia maior que 85 mm Hg (Weber et al., 2014). Assim, os pacientes com hipertensão sustentada aumentaram os níveis de PA no ambiente médico (em clínicas ou consultório) e fora do ambiente médico (em casa).

A pressão alta sustentada também é um indicador da idade, dieta, estresse, estilo de vida sedentário, todos ou a combinação desses fatores. Foi sugerido que a hipertensão sustentada está intimamente relacionada ao dano a órgãos-alvo e à falha na função dos órgãos, incluindo coração, rins e cérebro. O mecanismo que causa a hipertensão está relacionada a vários fatores, incluindo genética, ativação do sistema nervoso simpático, sistema renina-angiotensina- aldosterona, disfunção endotelial, comprometimento do fluxo sanguíneo capilar e mediadores inflamatórios (Dawes et al., 2008; Oparil et al.,2003).

O termo disfunção endotelial é usado para descrever o metabolismo alterado do óxido nítrico (NO) disponível ou o desequilíbrio de vários fatores que levam à constrição e relaxamento do endotélio. Entre o sangue e a parede do vaso sanguíneo, o endotélio forma uma barreira mecânica e biológica (Vanhoutte et al., 2009). Interações entre plaquetas e leucócitos (células brancas) com a parede do vaso, comprometimento do tônus ​​vascular, inflamação, formação de radicais livres e oxidação de gorduras e multiplicação celular da musculatura do vaso sanguíneo podem ativar células do ENDOTÉLIO  (Lerman & Burnett Jr1992). As células endoteliais funcionam secretando substâncias relaxantes e/ou constritoras e são expostas continuamente ao estresse de cisalhamento resultante do fluxo sanguíneo e podem converter estímulos mecânicos em sinais intracelulares ou bioquímicos (por exemplo, proliferação, apoptose (morte celular programada), migração, permeabilidade, remodelação e expressão genética) (Li et al., 2005). Como resultado, a DISFUNÇÃO ENDOTELIAL está relacionada a várias doenças, incluindo aterosclerose, metástase de câncer, doenças inflamatórias e hipertensão (Rajendran et al.2013).

3. Envelhecimento e Disfunção Endotelial

As células dos vasos sanguíneos têm uma vida útil determinada quando cultivadas in vitro e, eventualmente, entram em uma parada irreversível do crescimento chamada “senescência celular”. Recentemente, células dos vasos sanguíneos em envelhecimento foram demonstradas na aterosclerose em humanos, mas não em lesões não ateroscleróticas. Além disso, essas células expressam níveis aumentados de substâncias que causam inflamação e níveis diminuídos de "NO sintetase" (óxido nítrico-sintetase) endotelial, sugerindo que o próprio envelhecimento celular in vivo contribui para a formação de aterosclerose em humanos (Minamino et al 2004).

Uma hipótese amplamente discutida de envelhecimento celular dos vasos sanguíneos é a hipótese genética dos telômeros. A introdução do mau funcionamento do telômero demonstrou levar à disfunção vascular que promove a formação da aterosclerose, enquanto o alongamento do telômero prolonga a vida útil da célula e protege contra a disfunção vascular associada ao envelhecimento. Evidências mais recentes sugerem que mecanismos independentes de telômeros estão implicados no envelhecimento das células vasculares. Um grande número de estudos científicos é consistente com o envelhecimento das células vasculares, contribuindo para os distúrbios vasculares associados à idade (Minamino et al 2004).

4. Colesterol alto e disfunção endotelial

O colesterol é um dos fatores de risco mais bem estabelecidos para doença arterial coronariana prematura que pode levar ao Infarto cardíaco e Derrame (Multiple Risk Factor Intervention Trial Group, 1982). Os níveis de colesterol e o risco de doença das artérias coronarianas mostram uma relação forte e linear;  altos níveis de colesterol total e colesterol LDL resultam em função endotelial prejudicada na circulação periférica e coronária (Creager et al., 1990; Casino et al., 1993).

Estudos concluíram que os níveis de colesterol, mesmo na faixa normal, podem estar inversamente relacionados à vasodilatação dependente do endotélio, e esse achado tem implicações clínicas importantes. Isso sugere que a redução dos níveis de colesterol, mesmo quando está dentro da faixa normal, pode melhorar a produção e liberação de NO dependente do endotélio e, portanto, melhorar a função endotelial (Masumoto et al 2001). Essa idéia é apoiada por relatórios recentes de que a redução dos níveis de colesterol aumenta a dilatação dos vasos sangüíneos dependente do endotélio, não apenas em indivíduos com níveis de colesterol massivamente elevados, mas também naqueles com níveis normais de colesterol. Vale ressaltar que a redução dos níveis médios de colesterol em pacientes com doença arterial coronariana documentada leva a taxas reduzidas de infarto do miocárdio, e esse efeito protetor pode ser em parte devido à melhora da função endotelial (Gilligan et al., 1994; Casino et al. al 1995).

Além do tratamento para diminuição do colesterol, a administração de tetra-hidrobiopterina, um cofator essencial para a produção de NO, poderia restaurar a atividade do NO na hipercolesterolemia familiar (Verhaar et al 1999).


Referências

Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev. 2001;22:36–52
Weber MA, Schiffrin EL, White WB, Mann S, Lindholm LH, Kenerson JG, Flack JM, Carter BL, Materson BJ, Ram CV, Cohen DL, Cadet JC, Jean Charles RR, Taler S, Kountz D, Townsend RR, Chalmers J, Ramirez AJ, Bakris GL, Wang J, Schutte AE, Bisognano JD, Touyz RM, Sica D, Harrap SB. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community: a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014 Jan;16(1):14-26.
Dawes MG, Bartlett G, Coats AJ, Juszczak E (2008)Comparing the effects of white coat hypertension and sustained hypertension on mortality in a UK primary care setting. Ann Fam Med 6:390–396
Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA (2003) Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med 139:761–776
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Lerman A, Burnett JC Jr (1992) Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation 86(suppl III):III-12–II-19
Li Y, Haga C, Chien S. Molecular basis of the effects of shear stress on vascular endothelial cells. J Biomech 2005; 38:1949–1971
Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, Nishigaki Y,Sakthisekaran D, Sethi G, Nishigaki I. The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci 2013; 9:1057–1069
Minamino T, Miyauchi H, Yoshida T, et al. The role of vascular cell senescence in atherosclerosis: antisenescence as a novel therapeutic strategy for vascular aging. Curr Vasc Pharmacol 2004; 2:141–8.
Multiple Risk Factor Intervention Trial Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial: risk factor changes and mortality results. JAMA. 1982;248:1465–77
Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn MP, et al. Impaired vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest. 1990;86:228–34
Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, et al. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation. 1993;88:2541–7
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Gilligan DM, Guetta V, Panza JA, et al. Selective loss of microvascular endothelial function in human hypercholesterolemia. Circulation. 1994;90:35–41
Casino PR, Kilcoyne CM, Cannon RO, et al. Impaired endothelium-dependent vascular relaxation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor. Am J Cardiol. 1995;75:40–4
Verhaar MC, Wever RMF, Kastelein JJP, et al. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia: a randomized placebo-controlled trial. Circulation. 1999;100:335–8.